崔与之历任地方的司法官员、知县、户部员外郎。由于任内政声甚佳，他于嘉定七年（1214年）被朝廷破格提升为直宝谟阁，代理扬州军政，以全权筹划抗击金国军队南侵的地方防务。他依据当地人爱马、善骑射的特长，以军事训练的方式组建'万马社'广招民众加入，从而形成颇具声势的'民间骑兵'；并与各乡抗金的民兵加强联系以与军队联手抗金。在他的主持下，军民一心共同对敌，令致金兵不敢入侵扬州。
期间，浙东发生严重的自然灾害，无数饥民流入淮东一带而被阻于各城门外，崔与之却下令打开扬州城门迎入难民安置，从而救活流民万余人。嘉定十四年（1221年），崔与之被调任成都府本路安抚使，组织抗金，后又升任为四川制置使。
他广用蜀中的贤能采纳良策，并重用归降的金国将领鼓励其反戈一击。他在四川五年间，成功地保卫了一方的平安，不仅赢得军民的赞誉，而且也颇受金国的将士所敬畏。他曾因病离任，而继任者一改其施行的方略乱以他法，导致金兵乘虚侵入川境，崔扶病复职视事，金兵闻讯慑于其声望而自行撤军。
端平二年（1235年），被任为广东经略安抚使。其时，广东发生兵变，叛军围困广州攻城，崔与之上城墙安抚乱兵，由于他德齿具尊，哗变的军士服其恩威而纷纷下跪弃械，兵变其后即告平定。嘉熙元年（1237年）二月，被任为右丞相，但因其一再坚辞而未到任。翌年五月退休。
他从政数十年，官至显贵而不养妓，不增置秋产，不受各方馈赠，以'无以财货杀子孙，无以政事杀民，无以学术杀天下后世'的名句自警，从而成为宋朝的一代名臣。
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