索靖是敦煌郡龙勒县人,他的家族累世为官,其父索湛曾任北地郡太守。索靖年轻时便才能超群,与同乡的泛衷、张甝、索紾、索永一同在太学学习,声名远扬海内,号称'敦煌五龙'。泛衷等四人都早逝,只有索靖学识广泛,博通经史,又通晓谶纬之学。
最初被州里辟为别驾,又被郡里举为贤良方正,在策试中成绩优异。傅玄、张华与索靖刚见一面,就非常愿意与他结交。
后来被拜为驸马都尉,又出任西域的戊己校尉长史。与索靖同郡的太子仆张勃上奏认为索靖才艺过人,应该在尚书台任职,不应被外放至边塞。晋武帝同意他的建议,于是擢升索靖为尚书郎,他与襄阳人罗尚、河南人潘岳、吴郡人顾荣一同任职,众人都很推重钦服他。索靖在尚书台任职多年后,除任雁门太守,迁任鲁国相,又被拜为酒泉太守。
永熙元年(290年),晋惠帝司马衷即位后,赐索靖关内侯的爵位。索靖颇有远见,他预知天下将要大乱,便指着洛阳皇宫门前的铜塑骆驼感叹说:'大概以后会在荆棘中看到你吧!'
元康(291年—299年)年间,西戎反叛,朝廷拜索靖为征西大将军、梁王司马肜的左司马,加职荡寇将军,命他屯兵粟邑,索靖进攻叛军,将其击败,后迁任始平内史。
永宁元年(301年),赵王司马伦篡位。同年,索靖响应齐王司马冏、河间王司马颙、成都王司马颖的义军,以左卫将军身份讨伐司马伦的亲信孙秀。事后,因功被加职散骑常侍,转任后将军。
太安二年(303年),河间王司马颙举兵进攻洛阳,长沙王司马乂以朝廷命令拜索靖为使持节、监洛城诸军事、游击将军,率领雍、秦、凉三州义军与司马颙军交战,大破其军。不幸的是,年迈的索靖在这场战斗中身受重伤,最终不治去世,享年六十五岁。朝廷追赠他为太常。后又加赠司空、安乐亭侯,谥号'庄'。
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