杨慎在前七子倡导“文必秦汉、诗必盛唐”，复古风气较为流行的时候，能别张垒壁。其诗现存约2,300首，所写内容极其广泛，凡抒怀、叙事、写景均有佳篇。特别是谪戍云南后所写的寄内、怀乡及描写云南风光的作品，或情真意切，深婉感人，如《江陵别内》、《六月十四日病中感怀》等；或笔致细腻，刻画入微，如《龙关歌》。他广泛吸收六朝、初唐诗歌的长处，形成自己“浓丽婉至”的诗歌风格。例如《滇海曲》12首、三峡《竹枝词》9首，描绘山川风情，颇得乐府遗韵。其《垂柳篇》深具初唐风范。杨慎又广为采揽“桑间濮上”的民歌的长处，以丰富自己诗作。如《送余学官归罗江》，全用绵州民歌，后缀4句送行语，构思新颖，别致清新。
杨慎对文、词、赋、散曲、杂剧、弹词都有涉猎。他的词和散曲，写得清新绮丽。其词于明代堪称大家，为明代词坛上的代表作家。如〔浪淘沙〕“春梦似杨花”一首，描写细润，言辞华美流畅。散曲〔驻马听〕《和王舜卿舟行之咏》，写月下舟行幽景，江天一色，月光如水，并畅想驶入长空银河，意境优美，记叙细微。他的长篇弹唱叙史之作《二十一史弹词》，叙三代至元及明季历史，文笔畅达，语词流利，广为传诵。他的散文古朴高逸，笔力奔放。《汉杂事祕辛》事皆淫艳而言辞端雅，不见鄙秽。《新都县八阵图记》、《碧峣精舍记》等也是记叙散文的佳品。另外他还著有《宴清都洞天玄记》、《太和记》、《割肉遗细君》等杂剧。
杨慎考论经史、诗文、书画，以及研究训诂、文学、音韵、名物的杂著，数量颇多，涉及面极广。如《丹铅总录》、《谭苑醍醐》、《艺林伐山》、《升庵诗话》、《词品》、《书品》、《画品》、《大书索引》、《金石古文》、《风雅逸篇》、《古今风谣》、《奇字韵》、《希姓录》、《石鼓文音释》等，还有《全蜀艺文志》、《云南山川志》、《滇载记》等地方志及史料。这些著述往往有独到之见，或可补史阙，或提供线索，有相当学术价值。然而，因他久居云南，寻书核对不易，有时只凭记忆写作，所以也有一些误引、臆测不实之处。
杨慎的著作很多。据《明史》记载，明代记诵之博、著作之富，推慎为第一。除诗文外，杂著多达百余种。四川省图书馆所编《杨升庵著述目录》为298种。他的主要作品收入《升庵集》（81卷，又称《升庵全集》）。其杂著合集另有明焦竑所辑《升庵外集》100卷，明杨金吾所辑《升庵遗集》26卷。词、散曲、弹词另辑有《升庵长短句》3卷、《陶情乐府》4卷、《二十一史弹词》12卷等。
早年
杨慎生于明孝宗弘治元年（1488年）十一月初六日（12月8日）。为湖广提学佥事杨春之孙，吏部尚书、武英殿大学士杨廷和之子。他自幼聪慧过人，又非常好学，再加上出生于书香门第，所以从小就受到很好的家庭教育。七岁时，杨慎的母亲教他句读和唐代绝句，常能背诵。十一岁时，就会写近体诗。十二岁时，拟作《吊古战场文》，有“青楼断红粉之魂，白日照翠苔之骨”的警句，他的叔父兵部侍郎瑞红看了极为赞赏，复命拟《过秦论》，其祖父读了之后，自矜谓：“吾家贾谊也”（陈文烛《杨升庵太史年谱序》）。十三岁时，随父入京师，沿途写有《过渭城送别诗》、《霜叶赋》、咏《马嵬坡》诗等，其《黄叶诗》，轰动京华。当时茶陵诗派的首领、内阁首辅李东阳“见而嗟赏，令受业门下”，并称杨慎为“小友”。杨慎二十一岁时，参加会试，主考官王鏊、梁储已将杨慎写的文章列为卷首。不料烛花竟落到考卷上烧坏，以致名落孙山。遭此意外的打击，杨慎并没有灰心失望。经过几年的刻苦努力，杨慎终于在正德六年（1511年）二十四岁时，殿试第一，考中状元，授翰林院修撰。从此，杨慎正式登上明朝政治舞台。后因母亲去世而回乡守丧，服丧完毕后又出任翰林修撰。
仕途
杨慎的政治生涯是非常坎坷艰辛的。他为人正直，不畏权势。明武宗朱厚照不理朝政，喜欢到处游玩。针对朱厚照荒诞的行为，杨慎不避斧钺，敢于犯颜直谏，于正德十二年（1517年）呈上《丁丑封事》的奏章，指责朱厚照“轻举妄动，非事而游”，劝他停止这种荒唐行为。朱厚照根本不理睬，依旧我行我素。杨慎目睹民不聊生，国事日非，实在气愤不过，称病告假，辞官归里。正德十六年（1521年），朱厚照驾崩。因朱厚照无子，经张皇后及杨慎父亲杨廷和商议，便由其堂弟朱厚熜继位，是为明世宗。朱厚熜即位后，授杨慎翰林院修撰，经筵讲官。
嘉靖二年（1523年），参与纂修《武宗实录》，充纂修官。杨慎利用给朱厚熜讲书的机会，经常联系当时实际情况教育朱厚熜。如对已判死罪尚未诛杀的佞宦张锐、于经等人，由于大肆行贿，朱厚熜破例赦免了他们的死罪。杨慎在经筵讲课时，便特地选出《尚书》里《金作赎刑》这一章，对朱厚熜讲道：“圣人赎刑之制，用于小过者，冀民自新之意；若大奸元恶，无可赎之理。”朱厚熜听后很不高兴，常常借故停止讲书。杨慎因性格耿直，既失欢于皇帝，又结怨于权奸。虽胸怀壮志，力图报国，但其政治才能在当时是难以施展的。特别是在内阁“大礼议”的纷争中，突出表现出杨慎的“叛逆”风骨。当时朱厚熜以“兄终弟及”的方式登上皇帝宝座后，按照皇统继承规则，朱厚熜要承认孝宗是“皇考”，享祀太庙；自己的生父只能称“本生父”或“皇叔父”。朱厚熜即位后第六天，就下诏令群臣议定他自己的生父兴献王为“皇考”按皇帝的尊号和祀礼对待。这样，皇统与家系就成了当时内阁大臣纷争的议题。当时，张璁、桂萼等新贵为迎合上意，攀附权奸，主张在宪宗与武宗之间，加入睿宗（兴献王朱祐杬），德高望重的杨廷和父子和许多大臣坚决反对。为此，杨廷和被迫辞官归里，杨慎一再上书辞职，不愿与张、桂等“无耻小人”同列共事。对此，刚愎自用的朱厚熜非常生气，他一意孤行，正式下诏改称生父为恭穆皇帝，杨慎“又谐学士丰熙等疏谏。不得命，偕廷臣伏左顺门力谏”，朱厚熜更加震怒，使用暴力镇压，“命执首八人下诏狱”。消息传出，群情激愤。杨慎约集同年进士检讨王元正等二百多人，激动地说：“国家养士一百五十年，仗节死义，正在今日。”于是，在金水桥、左顺门一带列宫大哭，抗议非法逮捕朝臣，声彻宫廷。“帝益怒，悉下诏狱，廷杖之。”杨慎于七月十五被捕，十七日被廷杖一次，死而复苏；隔十日，再廷杖一次，几乎死去，然后充军云南永昌卫（今云南保山县）。
谪戍
至杨慎被贬后，被裁撤的挟怨者招募了一些亡命之徒在路上埋伏，要伺机杀害杨慎。杨慎知道后，一路小心防备，到临清县时这些人才散去。他扶病上路，骑马走了近万里，非常疲惫，等抵达永昌卫时，险些无法病愈。杨慎在放逐滇南漫长的三十多年流放生活中，并未因环境恶劣而消极颓废，仍然奋发有为，不肯向邪恶势力屈服。他路经湘西，想起了被楚怀王放逐的屈原，情不自禁地哼出：“长太息以掩涕兮，哀民生之多艰！”“路漫漫其修远兮，吾将上下而求索。”在贵州，他想起了流放夜郎（今桐梓县）的李白，感叹“我行更迢递，千载同潜然”（《恩谴戌滇纪行》）。他不仅寄情山水，而且悉心著述，为白族修史。每到一处，往往借咏边塞奇花异草，抒发政治热情。他在《南枝曲》中，以生在“穷山绝域”而“绝世独立”、自放清香的老梅自喻；在《山茶花》中，盛赞山茶花不畏严寒，“绿叶红英斗雪开”的傲然风骨。他在永昌看到“背日而开，与蜀葵相反”的唐婆镜花，就慨叹葵花向日，固然是忠臣的象征；唐婆镜花背日而开，应是诤臣的表现。诤臣往往受到诌媚佞臣的排挤和诬害，无耻小人又经常乔装成向日蜀葵，使人忠奸难辨，真假难分。在咏物之中，寄寓着自己正直的人格和理想。
更为难能可贵的是杨慎在放逐期间，仍然关心人民疾苦，不忘国事。如当他发现昆明一带豪绅以修治海口为名，勾结地方官吏强占民田，化公为私，敛财肥己，坑害百姓时，不仅正义凛然地写了《海门行》、《后海门行》等诗痛加抨击，还专门写信给云南巡抚赵剑门，力言此役“乃二三武弁投闲置散者，欲谋利自肥而倡此议”，请求制止如此劳民伤财的所谓水利工程。
嘉靖五年（1526年），杨廷和患病，杨慎得以短暂回家探视，杨廷和非常高兴，病也就好了。杨廷和病愈后，杨慎又返回永昌。听说寻甸的安铨、武定的凤朝文作乱，便率领家僮和步兵一百多人，快速赶到木密所，与副使张峩用计击破叛军，平定叛乱。
嘉靖八年（1529年），杨廷和在新都去世，年七十一。杨慎请求巡抚欧阳重替他请命回乡葬父，获准后赶回新都治丧。此后，或暂回四川，或在云南省城，或停留于永昌，在各地均得到地方官员善待。
朱厚熜因大礼议之故，对杨廷和、杨慎父子极其愤恨，常问及杨慎近况，大臣则回答杨慎“老病”，朱厚熜才稍觉宽慰。杨慎听闻此事，更加放浪形骸。常纵酒自娱，游历名胜。《乐府纪闻》称他“暇时红粉傅面，作双丫髻插花，令诸妓扶觞游行，了不为愧。”终朱厚熜一世，六次大赦，杨慎终不得还，按明律年满六十岁可以赎身返家，但无人敢受理。
杨慎年近七旬时，曾返回泸州短住，不久又被巡抚派四名指挥将其押解回永昌。
嘉靖三十八年（1559年）七月六日（8月8日），杨慎在戍所逝世，时年七十二岁。临终时，他还以“临利不敢先人，见义不敢后身”勉励后人。杨慎去世后，当时巡抚云南的右副都御史游居敬命人为其殡殓入棺，还葬故乡新都。
嘉靖四十年（1560年）冬，杨慎附葬于父杨廷和墓旁。
隆庆元年（1567年），明穆宗追赠杨慎为光禄寺少卿。明熹宗天启（1621年—1627年）年间，追谥“文宪”。