天京事变起于1856年7月。在西线，这年11月，武昌、汉阳就因为粮尽援绝被迫撤退，曾国藩湘军水陆师立即长驱直入，兵临九江城下。在东线，清江南大营卷土重来，于1857年6月，攻陷江苏句容，11月，攻陷镇江，12月，就兵临天京，宽掘长濠，坚筑高垒，连营百余里，四面合围。到1858年3月，石达开放弃百战经营的江西，4月，九江失陷，西线湘军就进攻庐州和安庆。
太平天国的领导者为摆脱这种困境，把长江北岸清朝统治区内，因年荒粮尽的广大饥民编为军队，补充实力受到严重损失的太平军。又积极联络在淮河流域起义的捻军，封捻军首领张洛行为征北主将，争取捻军在太平天国的旗帜下共同战斗。
当时摆在太平天国面前的首要任务，是解救天京的围困。太平军采取攻势防御，计划在西击败湘军，保住安庆，控制安徽；在东线消灭江南大营和江北大营。在陈玉成和李秀成的指挥下，1858年8月，先发动浦口战役，攻破江北大营，打通天京北岸的交通。10月，挥军西上在庐州三河镇歼灭湘军最精锐的李续宾部。由于取得了这两役决定性的胜利，才扭转了天京事变后濒临覆亡的形势，粉碎了清军攻取天京的企图，从而稳定了太平天国后半期的战局。
1859年12月22日，浦口江边营垒、隘卡尽被江南大营攻陷，第二天，保卫天京兴北岸及水上交通的九洑洲要塞又失陷，天京再被合围。1860年2月，太平天国定计先以轻兵袭破江南大营的饷源杭州，迫使江南大营调动精兵去救，然后迅速回师，在安徽建平集中大军，3月26日，一战而粉碎了江南大营，天京解围。 天京既解围，太平天国又制定了先东进、后西上的战略。于是乘胜东进，1860年4月16日克常州。23日克苏州。5月初六克浙江嘉兴。于是以苏州为省会建立起苏福省，建设成天京的东南屏障和物资供应基地。这是太平天国後期取得辉煌胜利的一年。
太平天国建都天京，地在长江下游，要保卫天京，必须虎踞上游武昌、九江、安庆三重镇。自天京事变后，武昌先失，九江继陷，天京最后一道屏障只有安庆。太平天国守得住安庆，在军事上可以阻挡湘军东下进攻天京，在政治上可以保卫基层政权最巩固的安徽地区，在经济上可以保卫江南、江北产粮区的生产，使天京得到源源不断的物资供应。安徽那时的战略地位，关系到太平天国的存亡。所以，东征告一段落，西上的战斗任务即紧接上了日程。西上的目标，是上取湖北，在战略上是力争上游，取得胜利，以粉碎湘军对安庆的围攻。
1860年冬，太平天国以英王陈玉成统北路军，从皖北进蕲、黄，以李秀成统南路军，从皖南进江西，会师武昌，合取湖北。北路军于1861年二月，攻克湖北黄州，时武昌空虚，闻太平军将到，城中已发生混乱，唾手可得。那时候，英国海军提督何伯（J.Hope）带船队到汉口，出来干涉，陈玉成有了顾虑，他把进攻武昌的军队，改向麻城、德安一带进军。到了3月，又把精兵调回下游去救安庆。南路军也于1861年4月底进入湖北，克复了大冶、鄂城、通城、通山、兴郭、咸宁、嘉鱼、蒲圻等州县，再进则武昌动摇，敌人也要被迫撤退安庆的围师。而李秀成却从湖北退兵，经江西入取浙江。曾国藩后来说如果当日北路军于3月攻取武昌，或南路军于6月兵临武昌城下，他围攻安庆的军队就必定要撤走。可是，陈玉成、李秀成都竟功亏一筹，没有进行到底，遂致良谋硕算，付之东流。1861年7月26日，安庆被湘军攻陷。从此湘军以安庆为大本营，【踞上游之势，建瓴而下】，向天京进攻。南路军于8月入浙，虽收复浙江，却弥补不了安庆的失陷。北路军于安庆失陷後，退驻庐州，旋向西北远征，陈玉成孤军留在庐州，1862年4月，突围到寿州，被苗沛霖诱俘，后被杀。长江以北，失了这一支大军的支持，保卫天京便困难了。
当1860年夏克复苏州、嘉兴后，太平军即向上海进军，击败了由华尔指挥的洋枪队，7月，因嘉兴方面战事告急，便撤退。
1862年，曾国藩开始实施三路进攻太平天国的计划，他一面派李鸿章率领新成立的淮军乘赶到安庆迎接的英商轮船去上海，一面派曾国荃率领湘军从安庆出动向天京进犯，同时，又派左宗棠率领湘军从衢州进攻浙江。
1862年春，太平军在太仓州、嘉定、南翔、奉贤、青浦、宝山一路扫荡助清政府的英、法军队，并将其包围在嘉定城。而曾国荃的湘军却正在这个时候，进犯到了天京，洪秀全一日下三道诏令，把进攻上海的大军撤退回救天京。
大军回到苏福省，开了两次军事会议，集议全局，向天王奏陈湘军有水师运输弹药物资，难与争锋，建议将苏福省粮食军火运回天京，广为积贮，用固守以制敌策，使敌顿兵坚城，待两年后，师老力疲，形见势绌，然后一举把它消灭。洪秀全不从，严命立即遵诏，并把在浙江汤溪前线抗击左宗棠湘军进犯的侍王李世贤军队也调回天京作战。九月，东线大军西上，进攻驻扎雨花台的湘军，但终因后勤运输困难，军队【未带冬衣】，【兵又无粮】，猛攻四十六天而不下。 由于苏、浙大军西调回天京作战，清军在外国侵略者的帮助下乘机在东线向太平天国发动疯狂的进攻。在江苏方面，先由美国流氓华尔带领，华尔被击毙後，由英国军官戈登带领的常胜军协助李鸿章淮军以上海为基地，向苏州进攻。在浙江方面，以英国海军总兵呟乐德克组织的常安军、定胜军，法国海军参将勒伯勒东、宁波税务司法国人日意格组织的常捷军协助左宗棠湘军向浙江进攻。这样，太平天国就陷于两面作战的泥坑之中。
攻打湘军营垒不下，10月，天王洪秀全采用进北攻进战略，命李秀成率大军渡江，向上游进攻，迫使曾国藩撤退进犯天京的湘军以救上游。又命李世贤率军攻金柱关，通宁国、太平粮道，以接济天京。李世贤力战皖南，没有奏功，而汤溪於1863年正月失陷，浙东金华、绍兴等地全部被迫撤退。李秀成率领的大军进到皖北，给饥饿所困，死丧了几万人，从六安州狼狈归。五月回到天京，而淮军已攻陷太仓州、昆山，进逼苏州。
8月，左宗棠部湘军攻陷浙江富阳，进逼杭州。10月，苏州失陷。这时，天京已不可能再守。
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