入阁以后的张居正并没有为个人的升迁而自鸣得意。这时的明王朝，内则土地兼并，流民四散，草译祸起，国家帑藏空虚，用度匮乏；外则北方鞑靼进兵中原，制造'庚戌之变'，南方土司争权夺利，尤其岑猛叛乱，'两江震骇'，东南倭寇骚扰沿海，民不聊生。面对这些，张居正无法轻松。
' 而更使张居正感到担心的还是内阁内部日益白热化的政治斗争。自嘉靖四十一年（1562年）严嵩倒台后，徐阶继任首辅。他和张居正共同起草世宗遗诏，纠正了世宗时期的修斋建醮、大兴土木的弊端，为因冤案获罪的勤勉朝臣恢复宫职，受到了朝野上下的普遍欢迎。但不久，隆庆二年(1568年)，七月，徐阶终因年迈多病，举筹失措而被迫归田。次年，徐阶的老对手高拱重回内阁兼掌吏部事，控制了内阁大权。高拱当政期间，起用了一批人才，仕路稍清。
张居正曾是高拱知己，后发生嫌隙。高拱又和权宦冯保不和。隆庆六年，穆宗病殁，年仅十多岁的神宗继位。高拱因自己口无遮拦触动太后神经，加之冯保扇鬼火，太后以'专政擅权'之罪令高拱回原籍。这样，张居正就成了首辅，从此独掌国家大权达十年之久。
平心而论，徐阶和高拱都是十分能干的首辅，他们为巩固明王朝的统治作了不少具体和局部的努力，然而终因缺乏高瞻远瞩的战略眼光和改革弊政的才干与气魄，到张居正继任首辅时，明王朝仍然是危机重重。张居正清醒地认识到，小修小补已无法挽救明朗的覆亡，只有进行大刀阔斧的全面改革，才能使国家真正走出困境。早在隆庆二年八月，他托《陈六事疏》(《张文忠公全集》卷三六)中，从省议论、振纪纲、重沼令、核名实、固邦本、饬武备等六个方面提出改革政治的方案，其核心就是整饬吏治，富国强兵。他批评空作王霸之辩的人'不知王霸之辩、义利之间在心不在迹'，而误认为'仁义之为王，富强之为霸'(《张文忠公全集》卷三一《答福建巡抚耿楚侗谈王霸之辩》)。明确地把解决国家'财用大匮'作为自己的治国目标。而要实现这个目标，首先巩固国防，整顿吏治。
还在隆庆年间，入阁不久的张居正在首辅徐阶和内阁重臣高拱的支持下，主持了固巩边防的工作。
隆庆四年，鞑靼首领俺答汗进攻大同，计划称帝。居正闻悉俺答的孙子把汉那吉，携妻比吉和乳母的丈夫阿力哥共十几人情求内附，大同巡抚方逢时和宣大总督王崇古决策受降。鉴于此事非同小可，张居正写信，要崇古立刻把详情'密示'于他。原来，俺答的第三个儿子死时遗一小孩即把汉那吉，把汉那吉长大娶妻比吉，后爱上姑母之女三娘子并再娶。然而，身为外祖父的俺答也爱上了三娘子意据为己有。于是祖孙之间为一个小女子心中结怨，演出失恋青年离家投汉的一幕。
居正接到报告，再次写信给崇古，要其妥善安排把汉那吉，并派人通报俺答：'中国之法，得虏酋若子孙首者，赏万金，爵通侯。吾非不能断汝孙之首以请赏，但彼慕义而来，又汝亲孙也，不忍杀之。'(《张文忠公全集》卷二二《答鉴川策俺答之始》)然后，指授方略，要祟古、逢时奏疏皇上纳降。朝中很多人极力反对，认为敌情叵测．果然俺答的骑兵如黑云压城至北方边境。祟古早在居正授意之下作好战事准备并以其孙要挟，俺答终于被迫妥协。居正顺水推舟应俺答之求，礼送把双那吉回乡，俺答则把赵全等叛臣绑送明室。
把汉那吉穿着皇上官赐的大红丝袍回鞑靼帐幕。俺答见到非常感动，说以后不再侵犯大同，并决定请求封贡、互市，和明友好相处。
隆庆五年，穆宗在居正等人的力劝下，诏封俺答为顺义王，并在沿边三镇开设马市，与鞑靼进行贸易。北部边防的巩固使张居正可以把注意转向国内问题。
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